Proizvodi

Sigma receptor 1 (σR1) je neopioidni transmembranski protein koji može djelovati kao molekularni šaperon na endoplazmatskom retikulum-mitohondrijskoj membrani.Ligandi za σR1, kao što je (+)-pentazocin [(+)-PTZ], daju izraženu neuroprotekciju retine in vivo i in vitro.Nedavno smo analizirali retinalni fenotip miševa kojima nedostaje σR1 (σR1 KO) i uočili normalnu morfologiju i funkciju retine kod mladih miševa (5-30 tjedana), ali smanjene negativne skotopske pragove odgovora (nSTR), gubitak retinalnih ganglijskih stanica (RGC) i poremećaj aksona optičkog živca u skladu s unutrašnjom disfunkcijom retine do 1 godine.Ovi podaci su nas naveli da testiramo hipotezu da σR1 može biti kritičan u sprečavanju hroničnog stresa retine;dijabetes je korišten kao model kroničnog stresa. Da bi se utvrdilo je li σR1 potreban za (+)-PTZ neuroprotektivne efekte, primarni RGC-ovi izolovani iz divljeg tipa (WT) i σR1 KO miševa bili su izloženi ksantin-ksantin oksidazi (10 µM: 2 mU/ml) za izazivanje oksidativnog stresa u prisustvu ili odsustvu (+)-PTZ.Smrt ćelija je procenjena analizom terminalne deoksinukleotidil transferaze dUTP nick end labeling (TUNEL).Da bi se procijenili efekti kroničnog stresa na funkciju RGC, dijabetes je induciran kod 3-nedjeljnih miševa C57BL/6 (WT) i σR1 KO, korištenjem streptozotocina da bi se dobile četiri grupe: WT nedijabetičar (WT non-DB), WT dijabetičar (WT-DB ), σR1 KO ne-DB i σR1 KO-DB.Nakon 12 sedmica dijabetesa, kada su miševi bili stari 15 sedmica, zabilježen je intraokularni tlak (IOP), obavljeno je elektrofiziološko testiranje (uključujući detekciju nSTR), a broj RGC-a je prebrojan u histološkim rezovima retine. In vitro studije su pokazale da (+)-PTZ nije mogao spriječiti smrt RGC-a sakupljenih od σR1 KO miševa izazvanu oksidativnim stresom, ali je pružio robusnu zaštitu od smrti RGC-a sakupljenih od WT miševa.U studijama hroničnog stresa izazvanog dijabetesom, IOP izmeren u četiri grupe miševa bio je unutar normalnog opsega;međutim, došlo je do značajnog povećanja IOP-a σR1 KO-DB miševa (16 ± 0,5 mmH g) u poređenju s drugim testiranim grupama (σR1 KO ne-DB, WT ne-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Što se tiče elektrofiziološkog testiranja, nSTR σR1 KO ne-DB miševa su bili slični WT ne-DB miševima nakon 15 sedmica;međutim, oni su bili značajno niži kod σR1 KO-DB miševa (5 ± 1 µV) u poređenju sa drugim grupama, uključujući, posebno, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Kao što se očekivalo, broj RGC-ova kod σR1 KO ne-DB miševa bio je sličan WT ne-DB miševima nakon 15 sedmica, ali pod kroničnim stresom dijabetesa bilo je manje RGC-ova u mrežnjači σR1 KO-DB miševa. Ovo je prvi izvještaj pokazujući nedvosmisleno da neuroprotektivni efekti (+)-PTZ zahtijevaju σR1.σR1 KO miševi pokazuju normalnu strukturu i funkciju retine u mladoj dobi;međutim, kada su podvrgnuti kroničnom stresu zbog dijabetesa, dolazi do ubrzanja funkcionalnih deficita retine kod σR1 KO miševa tako da se disfunkcija ganglijskih stanica uočava u mnogo ranijoj dobi od nedijabetičkih σR1 KO miševa.Podaci podržavaju hipotezu da σR1 igra ključnu ulogu u modulaciji retinalnog stresa i da može biti važna meta za bolesti retine.