Proizvodi

Recipročna translokacija gena ABL1 u gen BCR rezultira ekspresijom onkogenog fuzionog proteina BCR-ABL1, koji karakterizira ljudsku kroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), mijeloproliferativni poremećaj koji se smatra neizbježno fatalnim do uvođenja imatinib porodice tirozin kinaze inhibitori (TKI).Ipak, neosjetljivost matičnih stanica CML-a na liječenje TKI i intrinzična ili stečena rezistencija su i dalje česti uzroci perzistencije bolesti i progresije blastične faze kod pacijenata nakon inicijalnih uspješnih terapija.Ovdje smo istražili moguću ulogu MAPK15/ERK8 kinaze u autofagiji ovisnoj o BCR-ABL1, ključnom procesu za leukemogenezu izazvanu onkogenom.U tom kontekstu, pokazali smo sposobnost MAPK15 da fizički regrutuje onkogen u autofagne vezikule, potvrđujući našu hipotezu o biološki relevantnoj ulozi ove MAP kinaze u transdukciji signala ovim onkogenom.Zaista, modeliranjem BCR-ABL1 signalizacije u HeLa ćelijama i korištenjem prednosti fiziološki relevantnog modela za humanu CML, tj. K562 ćelije, pokazali smo da je autofagija izazvana BCR-ABL1 posredovana MAPK15 kroz njegovu sposobnost interakcije s LC3-porodicom. proteina, na LIR ovisan način.Zanimljivo je da smo također bili u mogućnosti da ometamo autofagiju izazvanu BCR-ABL1 farmakološkim pristupom usmjerenim na inhibiciju MAPK15, otvarajući mogućnost djelovanja na ovu kinazu da utječe na autofagiju i bolesti ovisno o ovoj ćelijskoj funkciji.Zaista, da bismo podržali izvodljivost ovog pristupa, pokazali smo da iscrpljivanje endogene ekspresije MAPK15 inhibira proliferaciju ćelija zavisnu od BCR-ABL1, in vitro, i formiranje tumora, in vivo, čime se obezbeđuje nova veza između BCR-ABL1 i humana CML.